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Covid, vaccini. Nessuna prova che funzionino. Il British Medical Journal li demolisce

Peter Doshi è editore associato del (BMJ) British Medical Journal (una delle riviste mediche più prestigiose al mondo, al pari di Lancet) e professore associato presso la Facoltà di Farmacia dell'Università del Maryland. Tempo fa il New York Times spiegava che Doshi è una delle voci più influenti nella ricerca medica di oggi perché si occupa con grande efficacia di fornire ai consumatori “il quadro completo” dei dati sui farmaci. Per ulteriori dettagli su Peter Doshi si veda qui.
Titolo originale: “Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren’t designed to tell us”. Sottotitolo originale: «The world has bet the farm on vaccines as the solution to the pandemic, but the trials are not focused on answering the questions many might assume they are. Peter Doshi reports» pubblicato il 21 ottobre 2020 (BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4037). Vista l’importanza del tema, si raccomanda di seguire attentamente anche le note, approfondendo l’argomento.

Mentre le sperimentazioni di fase III dei vaccini covid-19 raggiungono le iscrizioni target, i funzionari hanno cercato di proiettare calma. Lo zar americano del coronavirus Anthony Fauci e la leadership della Food and Drug Administration hanno offerto assicurazioni pubbliche che saranno seguite le procedure stabilite. 1) 2) 3) 4) Solo un vaccino “sicuro ed efficace” sarà approvato, dicono, e nove produttori di vaccini hanno rilasciato una rara dichiarazione congiunta in cui si impegnano a non richiedere prematuramente una revisione normativa. 5)

Ma cosa significherà esattamente quando un vaccino sarà dichiarato “efficace”? Al pubblico questo sembra abbastanza ovvio. “L'obiettivo principale di un vaccino covid-19 è impedire alle persone di ammalarsi e morire”, ha annunciato senza mezzi termini una trasmissione della National Public Radio. 6)

Peter Hotez, decano della National School of Tropical Medicine del Baylor College of Medicine di Houston, ha detto: “Idealmente, vuoi che un vaccino antivirale faccia due cose… in primo luogo, ridurre la probabilità di ammalarsi gravemente e andare in ospedale e, seconda cosa, prevenire l'infezione e quindi interrompere la trasmissione della malattia“. 7) [Si vedano anche le dichiarazioni in video di Hotez al minuto 01:18 su Extrapedia Channel (il video originale è stato rimosso da YouTube per… ”violazione dei termini di servizio“) ndr]

Tuttavia, nemmeno gli attuali studi di fase III sono stati impostati per dimostrarlo (Tabella 1). Nessuno degli studi attualmente in corso è progettato per rilevare una riduzione di esiti gravi come ricoveri ospedalieri, uso di cure intensive, o decessi. Né i vaccini sono studiati per determinare se possono interrompere la trasmissione del virus.

Tabella 1

Moderna Pfizer AstraZeneca
(Stati Uniti)
AstraZeneca
(Regno Unito)
Janssen Sinofarm(*) Sinovac
Nome del vaccino mRNA-1273 BNT162 AZD1222 AZD1222 Ad26.COV2.S Vaccino
Sinopharm
Sinovac
CoronaVac
Registrazione NCT 04470427 04368728 04516746 04400838
(Regno Unito)
04536051
(Brasile)
04444674
(Sud Africa)
04505722 04510207 04456595
Iscrizione di destinazione 30.000 43.998 30.000 19.330 60.000 45.000 8.870
Età ammissibili 18+ 12+ 18+ 5-12, 18+ 18+ 18+ 18+
Protocollo disponibile al pubblico No (†) No No

Notevoli popolazioni escluse:

Moderna Pfizer AstraZeneca
(Stati Uniti)
AstraZeneca
(Regno Unito)
Janssen Sinofarm* Sinovac
Bambini e adolescenti Esclusi Molti esclusi Esclusi 13-17 esclusi Esclusi Esclusi Esclusi
Pazienti immunocompromessi Esclusi Esclusi Esclusi Esclusi Esclusi Esclusi Esclusi
Donne incinte o che allattano Escluse Escluse Escluse Escluse Escluse Escluse Escluse

Endpoint sottoposti a studio formale (‡):

Moderna Pfizer AstraZeneca
(Stati Uniti)
AstraZeneca
(Regno Unito)
Janssen Sinofarm* Sinovac
Prevenzione della malattia sintomatica in soggetti vaccinati Presumibilmente (§)
Riduzione del covid-19 grave (ricovero ospedaliero, terapia intensiva o morte) No No No No (¶) No No No
Interruzione della trasmissione (diffusione da persona a persona) No No No No No No No

(*) Questo studio randomizza separatamente un vaccino SARS-CoV-2 inattivato (cellula Vero) prodotto dal Wuhan Institute of Biological Products Co e Beijing Institute of Biological Products Co.
(†) AstraZeneca ha rilasciato il protocollo per la sperimentazione negli Stati Uniti in fase di stallo, ma non nel Regno Unito, in Brasile e in Sud Africa.
(‡) Gli endpoint “in corso di studio formale” includono quelli elencati come risultati primari in ClinicalTrials.gov, protocolli di studio disponibili pubblicamente o quelli non elencati come risultati primari, ma la società ha confermato che lo studio è sufficientemente potenziato per trovare un effetto (se esiste).
(§) Liste Sinopharm “incidenza di COVID-19 casi” come endpoint primario di efficacia nella sua entrata ClinicalTrials.gov.
(¶) La registrazione di prova (NCT04444674) elenca il seguente endpoint primario: “Determinare se c'è una riduzione della malattia COVID-19 grave e non grave negli adulti HIV negativi”. Ciò suggerisce un risultato composito che include una malattia non grave.

[Nota di Redazione - Prestare la massima ATTENZIONE: nella prima parte della Tabella 1, a proposito di AstraZeneca (Regno Unito) abbiamo evidenziato in rosso le tre località, perché, guarda la straordinaria combinazione (il prof. Doshi non poteva esserne informato al tempo della compilazione dell'articolo), sono appena apparse (RAI News): “tre varianti che spaventano il mondo”: Variante Inglese (B.1.1.7), Variante Sudafricana (501.V2) e Variante Brasiliana (B.1.1.28) e, vedasi anche la nota (†) AstraZeneca ha rilasciato il protocollo per la sperimentazione negli Stati Uniti in fase di stallo, ma non nel Regno Unito, in Brasile e in Sud Africa. Solo dei fessi potrebbero escludere una qualsiasi correlazione, ma… è impensabile che qualcuno indaghi… e qualora qualcuno lo facesse, potrebbero saltare fuori dei pipistrelli ”migrati“ da Wuhan…]

Valutazione di una malattia lieve, non grave

In un'intervista a settembre - continua il prof. Doshi - il redattore capo di Medscape, Eric Topol, ha riflettuto su ciò che conta come un “evento” registrato nelle sperimentazioni sui vaccini, chiedendo: “Non stiamo parlando solo di una lieve infezione positiva alla PCR [test di reazione a catena della polimerasi]. Deve essere una malattia da moderata a grave per qualificarsi come un evento, giusto?8)

“Esatto”, ha concordato il suo ospite, Paul Offit, un vaccinologo che fa parte del comitato consultivo della FDA che potrebbe infine raccomandare i vaccini per la licenza o l'autorizzazione all'uso di emergenza.

Ma non va bene. In tutti gli studi di fase III in corso, per i quali sono stati rilasciati i dettagli, le infezioni confermate in laboratorio anche con sintomi lievi si qualificano come conformi alla definizione dell'endpoint primario. 9) 10) 11) 12) Negli studi di Pfizer e Moderna, per esempio, le persone con solo la tosse e un test di laboratorio positivo porterebbero quelle prove a un evento più vicino al loro completamento. (Se lo studio in corso di AstraZeneca nel Regno Unito è progettato in modo simile al suo studio statunitense “in pausa” per il quale la società ha rilasciato i dettagli, sarebbero sufficienti tosse e febbre con test PCR positivo).

Parte del motivo potrebbe essere il numero. Una malattia grave che richieda il ricovero ospedaliero, che si verifica solo in una piccola parte dei casi sintomatici di covid-19, sarebbe improbabile che si verifichi in numero significativo negli studi. I dati pubblicati dai Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie alla fine di aprile, hanno riportato un rapporto di ospedalizzazione dei casi sintomatici del 3,4% complessivo, che varia dall'1,7% negli individui da 0 a 49 anni, dal 4,5% in quelli di 50-64 anni, fino al 7,4% in quelli di 65 anni e oltre. 13) Poiché la maggior parte delle persone con covid-19 sintomatico sperimenta solo sintomi lievi, 14) anche studi che coinvolgono 30.000 o più pazienti presenterebbero relativamente pochi casi di malattia grave.

Nelle prove, le analisi finali di efficacia sono pianificate dopo appena 150-160 “eventi”, ovvero un'indicazione positiva di covid-19 sintomatico, indipendentemente dalla gravità della malattia.

Tuttavia, fino a quando i produttori di vaccini non hanno iniziato a rilasciare i loro protocolli di studio a metà settembre, i registri degli studi e altre informazioni rilasciate pubblicamente hanno fatto ben poco per dissipare l'idea che fosse covid-19 grave quello che gli studi stavano valutando. Moderna, per esempio, ha definito i ricoveri ospedalieri un “endpoint chiave secondario” nelle dichiarazioni ai media. 15) E un comunicato stampa del National Institutes of Health degli Stati Uniti ha rafforzato questa impressione, affermando che il processo di Moderna “mira a studiare se il vaccino può prevenire covid-19 gravi” e “cerca di rispondere se il vaccino può prevenire la morte causata da covid-19”. 16)

Ma, Tal Zaks, chief medical officer di Moderna, ha dichiarato a The BMJ che il processo della società non dispone di un potere statistico adeguato per valutare tali risultati. “Il processo è precluso dal giudicare [i ricoveri ospedalieri], sulla base di ciò che è una dimensione e una durata ragionevoli per servire qui il bene pubblico”.

I ricoveri ospedalieri e i decessi per covid-19 sono semplicemente troppo rari nella popolazione studiata perché un vaccino efficace dimostri differenze statisticamente significative in uno studio di 30.000 persone. Lo stesso vale per la sua capacità di salvare vite umane o prevenire la trasmissione: le prove non sono progettate per scoprirlo.

Zaks ha detto: “Vorrei sapere che questo previene la mortalità? Certo, perché credo di sì. Semplicemente non penso che sia fattibile entro il lasso di tempo [del processo] - troppi morirebbero aspettando i risultati prima che ce ne rendessimo conto“.

Arresto della trasmissione

E il secondo criterio di Hotez, l'interruzione della trasmissione del virus, che alcuni esperti hanno sostenuto 17) dovrebbe essere il test più importante negli studi di fase III?

Il nostro studio non dimostrerà la prevenzione della trasmissione“, ha detto Zaks, ”perché per farlo devi tamponare le persone due volte a settimana per periodi molto lunghi, e questo diventa operativamente insostenibile[Inutile, ormai, rammentare la totale inaffidabilità dei tamponi. Ne abbiamo parlato dettagliatamente qui e, ancor più dettagliatamente si sono espressi (oltre a Kary Mullis, l'inventore): il dott. Mariano Amici, il prof. Stefano Scoglio e l'analista Domenico D'Angelo nel videoIl Tampone è Servito“ ndr]

Ha ripetutamente sottolineato queste “realtà operative” di condurre una sperimentazione su un vaccino. ”Ogni progetto di prova, in particolare la fase III, è sempre un atto di equilibrio tra esigenze diverse“, ha affermato. ”Se volessi avere una risposta su un endpoint che si verifica con una frequenza di un decimo o un quinto della frequenza dell'endpoint primario, avresti bisogno di una prova che è 5 o 10 volte superiore per raccogliere quegli eventi. Nessuno di questi, credo, sia accettabile nell'attuale esigenza del pubblico di sapere rapidamente che un vaccino funziona“.

Zaks ha aggiunto: “Un processo di 30.000 [partecipanti] è già un processo abbastanza ampio. Se stai chiedendo una prova con 300.000 [partecipanti], devi parlare con le persone che la stanno pagando, perché ora stai parlando di una prova non da $ 500 a $ 1 miliardo, stai parlando di qualcosa di 10 volte più grande. E penso che le finanze pubbliche, le capacità operative e le capacità che abbiamo siano giustamente spesi non scommettendo su un vaccino in particolare ma, come sta cercando di fare l'operazione Warp Speed ​​[il piano vaccinale covid-19 del governo degli Stati Uniti], assicurandoci che stiamo finanziando diversi vaccini in parallelo”.

Discussione sugli endpoint

È corretto dire, tuttavia, che la maggior parte del pubblico, in generale, presume che il punto centrale delle prove attuali, oltre a testare la sicurezza (Riquadro 1), sia vedere se il vaccino può prevenire esiti negativi. “Come lo riconcili?” Il BMJ lo ha chiesto a Zaks.

Riquadro 1

Sicurezza ed effetti collaterali

La storia mostra molti esempi di gravi eventi avversi da vaccini immessi sul mercato in periodi di enormi pressioni e aspettative. C'erano vaccini antipolio contaminati nel 1955, casi di sindrome di Guillain-Barré in soggetti che ricevevano vaccini antinfluenzali nel 1976 e narcolessia legata a una marca di vaccino antinfluenzale nel 2009. 18) 19)

I ricercatori di Harvard Drug Policy, Jerry Avorn e Aaron Kesselheim, di recente hanno pubblicato su JAMA: “L'individuazione di eventi avversi rari gravi richiederà lo studio di decine di migliaia di pazienti, ma questo requisito non sarà soddisfatto dall'adozione precoce di un prodotto che non ha ultimato la sua valutazione di prova completa”. 20)

Gli studi sul vaccino Covid-19 sono attualmente progettati per classificare i risultati finali di efficacia una volta che 150-160 partecipanti allo studio sviluppino il covid-19 sintomatico e la maggior parte degli studi ha specificato almeno un'analisi ad interim che consente di terminare gli studi con ancora meno dati accumulati.

Eric Topol di Medscape è stato una voce critica sulle numerose analisi intermedie dei processi: “Questi numeri sembrano totalmente fuori linea con quelle che sarebbero considerate regole di arresto. Voglio dire, stai parlando di somministrare un vaccino con uno qualsiasi di questi programmi a decine di milioni di persone e lo baserai su 100 eventi?21)

Rimane una grande incertezza sulla durata di una sperimentazione randomizzata di un vaccino. Se è dichiarata l'efficacia, una possibilità è che alle migliaia di volontari che hanno ricevuto un placebo salino sia offerto il vaccino attivo, terminando in effetti il ​​periodo di follow-up randomizzato. Una tale mossa avrebbe implicazioni di vasta portata per la nostra comprensione dei benefici e dei danni dei vaccini, rendendo incerta la nostra conoscenza sul fatto che i vaccini possano ridurre il rischio di una grave malattia di covid-19 e precludendo qualsiasi ulteriore capacità di confrontare gli eventi avversi nella fase sperimentale rispetto al placebo.

Sarà una decisione che dovremo prendere in quel momento. Non ci siamo impegnati in un modo o nell'altro“ - ha riferito Tal Zaks di Moderna a The BMJ. ”Sarà una decisione in cui interverranno anche FDA e NIH. E sarà probabilmente una decisione molto difficile, perché si soppeserà il beneficio per il pubblico nel continuare a capire la sicurezza a lungo termine, mantenendo le persone col placebo, con l'aspettativa, che le persone che hanno ricevuto il placebo, siano superate ora che si è dimostrato efficace“.

Molto semplicemente“, ha risposto. ”Numero uno, abbiamo un risultato negativo come punto finale. È la malattia covid-19“. Moderna, come Pfizer e Janssen, ha progettato il suo studio per rilevare una riduzione del rischio relativo di almeno il 30% nei partecipanti che sviluppano covid-19 confermato in laboratorio, in linea con la FDA e le linee guida internazionali. 22) 23)

Numero due, Zaks ha indicato i vaccini antinfluenzali, dicendo che proteggono da malattie gravi meglio di quelle lievi. Per Moderna, è lo stesso per il covid-19: se il suo vaccino ha dimostrato di ridurre il covid-19 sintomatico, sarà sicuro che proteggerà anche da esiti gravi.

Ma la verità è che la scienza rimane tutt'altro che chiara, anche per i vaccini antinfluenzali che sono stati utilizzati per decenni. Sebbene studi randomizzati abbiano dimostrato un effetto nella riduzione del rischio d'influenza sintomatica, tali studi non sono mai stati condotti su persone anziane che vivono nella comunità per vedere se salvano vite.

Sono stati condotti solo due studi controllati con placebo in questa popolazione e nessuno dei due è stato progettato per rilevare alcuna differenza nei ricoveri ospedalieri o nei decessi. 24) Inoltre, il drastico aumento dell'uso dei vaccini antinfluenzali non è stato associato a una diminuzione della mortalità (Riquadro 2). 25)

Riquadro 2

Non arruolare un numero sufficiente di anziani o minoranze

Si potrebbe pensare che un vaccino che ha dimostrato di ridurre il rischio di malattie sintomatiche di una certa proporzione dovrebbe ridurre in egual misura esiti gravi come ricoveri ospedalieri e decessi.

Peter Marks, un funzionario della FDA, con responsabilità sulle approvazioni dei vaccini, ha recentemente parlato molto sulla vaccinazione contro l'influenza, che “previene l'influenza solo in circa la metà delle persone che la contraggono. Eppure è molto importante perché significa che ogni anno porta alla metà dei decessi legati all'influenza”. 26)

Ma quando i vaccini non sono ugualmente efficaci in tutte le popolazioni la teoria fallisce.

Se le persone anziane fragili, che si ritiene moriranno in numero sproporzionato sia per l'influenza 27) sia per il covid-19, non sono arruolate negli studi sui vaccini in numero sufficiente per determinare se il numero di casi è ridotto in questo gruppo, ci possono essere poche basi per presumere un beneficio in termini di ricoveri ospedalieri o mortalità. Qualunque sia la riduzione dei casi osservata nella popolazione complessiva dello studio (la maggior parte dei quali può essere tra adulti sani), questo beneficio potrebbe non applicarsi alla sottopopolazione anziana fragile e poche vite potrebbero essere salvate.

Questo è difficile da valutare negli studi attuali perché ci sono grandi divari nei tipi di persone che sono arruolate negli studi di fase III (Tabella 1). Nonostante il reclutamento di decine di migliaia, solo due studi stanno arruolando bambini di età inferiore ai 18 anni. Tutti escludono le persone immunocompromesse e le donne incinte o che allattano, e sebbene gli studi stiano arruolando persone anziane, pochi o forse nessuno degli studi sembrerebbe essere progettato per rispondere in modo definitivo se c'è un beneficio in questa popolazione, nonostante la loro ovvia vulnerabilità al covid-19.

Gli adulti di età superiore ai 65 anni saranno un sottogruppo importante che prenderemo in considerazione”, ha detto Zaks di Moderna al BMJ. “Detto ciò . . . ogni dato studio è alimentato per il suo endpoint primario, nel nostro caso la malattia di covid-19, indipendentemente dall'età”.

Al Sommer, decano emerito della Johns Hopkins School of Public Health, ha dichiarato al BMJ: “Se non si sono attivati per una prova sul beneficio negli anziani, troverei che è una significativa, sfortunata mancanza”. Ha sottolineato la necessità di “studi di follow-up innovativi che ci consentano di determinare meglio il livello diretto di protezione che l'immunizzazione ha sui giovani e, separatamente, sugli anziani, oltre a quelli a più alto rischio di malattia grave e ospedalizzazione”.

Un punto di vista è che i dati degli studi dovrebbero essere presenti per tutte le popolazioni target. “Se non disponiamo di dati adeguati nel gruppo di età superiore ai 65 anni, la persona di età superiore ai 65 anni non dovrebbe ricevere questo vaccino, il che sarebbe un peccato perché sono quelli che hanno maggiori probabilità di morire di questa infezione” - ha dichiarato il vaccinologo Paul Offit. 28)Dobbiamo generare quei dati. Non riesco a vedere come qualcuno - il Data and Safety Monitoring Board o il Vaccine Advisory Committee della FDA, o i responsabili delle decisioni della FDA - possa permettere mai che un vaccino sia raccomandato per quel gruppo senza avere dati adeguati”.

Mi sento allo stesso modo per le minoranze” - ha aggiunto Offit - “Non puoi convincere le minoranze a ricevere questo vaccino a meno che non siano rappresentate in queste prove. Altrimenti, si sentiranno come se fossero cavie, e comprensibilmente è così“.

[Parziale conclusione della Redazione: «A proposito della diffusione da persona a persona tra i vaccinati, non presa in debita considerazione nella sperimentazione di fase III, si richiama l'Allegato 1 al fraudolento “Consenso Informato” che il vaccinando dovrebbe preventivamente sottoscrivere, laddove al punto 6, 3° capoverso è scritto: “Anche dopo somministrazione di entrambe le dosi del vaccino, si raccomanda di continuare a seguire scrupolosamente le (spudoratamente dette) raccomandazioni delle autorità locali per la sanità pubblica, al fine di prevenire la diffusione del COVID-19”. Questo vaccino da cosa proteggerebbe se, anche dopo la seconda dose e, trascorsi i previsti sette giorni, bisogna continuare a portare la mascherina e osservare i distanziamenti sociali, le zone colorate, i lockdown, ecc… e tutti quei coglioni che parlano a vanvera della “Immunità di gregge” dove dovremmo mandarli?»
Sulla farsa circa l'efficacia del vaccino, stimata del 95% (che in ogni caso non proteggerebbe tutti), ne parleremo nel prossimo articolo di Peter Doshi]

Extrapedia Autori
21 ottobre 2020
Credits


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db/covid_vaccini_nessuna_prova_che_funzionino.txt · Ultima modifica: 10/06/2021 12:14 da @Staff R.