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Potremmo non scoprire se i vaccini prevengono casi moderati o gravi di Covid-19.

Se dovessi approvare un vaccino contro il coronavirus, ne approveresti uno che sai che protegge le persone solo dalla forma più lieve di Covid-19, o uno che ne prevenga le gravi complicazioni?

La risposta è ovvia. Vorresti proteggerti dai casi peggiori.

Ma non è così che stanno affrontando il problema le aziende che testano tre dei principali candidati al vaccino contro il coronavirus, Moderna, Pfizer e AstraZeneca (il cui processo negli Stati Uniti è in sospeso).

Secondo i protocolli dei loro studi, che hanno rilasciato alla fine della scorsa settimana, un vaccino potrebbe già soddisfare lo standard di riferimento delle aziende, per essere considerato un successo, se abbassasse il rischio di Covid-19 lieve, ma non è mai stato dimostrato che riduca le forme moderate o gravi della malattia, o il rischio di ricovero in ospedale, ricoveri in unità di terapia intensiva, o morte.

Dire che un vaccino funziona dovrebbe significare che la maggior parte delle persone non corre più il rischio di ammalarsi gravemente. Non è quello che determineranno questi test.

Gli studi di Moderna e AstraZeneca coinvolgeranno circa 30.000 partecipanti ciascuno; Pfizer ne avrà 44.000. La metà dei partecipanti riceverà due dosi di vaccini, separate da tre o quattro settimane, e l'altra metà riceverà iniezioni di placebo di acqua salata. La determinazione finale dell'efficacia avverrà dopo che 150-160 partecipanti svilupperanno il Covid-19. Ma ciò è solo nel caso in cui le prove possano durare abbastanza a lungo. Pfizer esaminerà i dati accumulati quattro volte, Moderna due volte e AstraZeneca una volta per determinare se l'efficacia è stata stabilita, portando potenzialmente a una fine anticipata delle prove.

Sapere come una sperimentazione clinica definisca il suo endpoint primario - la misura utilizzata per determinare l'efficacia di un vaccino - è fondamentale per comprendere ciò che è posto in essere per scoprirlo. Negli studi di Moderna e Pfizer, anche un caso lieve di Covid-19 - per esempio, una tosse più un test di laboratorio positivo - qualificherebbe e confonderebbe i risultati. AstraZeneca è leggermente più severa ma conterebbe comunque sintomi lievi di tosse e febbre come un caso. Devono essere contati solo casi moderati o gravi.

Ci sono diversi motivi per cui questo è un problema.

In primo luogo, il Covid-19 lieve è molto più comune del Covid-19 grave, quindi è probabile che la maggior parte dei dati di efficacia riguardi la malattia lieve. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che la riduzione del rischio di Covid-19 lieve ridurrà anche il rischio di Covid-19 moderato o grave.

Il motivo è che il vaccino potrebbe non funzionare altrettanto bene nelle popolazioni fragili e in altre popolazioni a rischio. Gli adulti sani, che potrebbero formare la maggioranza dei partecipanti allo studio, potrebbero avere meno probabilità di contrarre un Covid-19 lieve, ma gli adulti oltre i 65 anni, in particolare quelli con una fragilità significativa, potrebbero comunque ammalarsi.

Questo è il caso dei vaccini antinfluenzali, che riducono il rischio di malattia lieve negli adulti sani. Ma non ci sono prove concrete che riducano il numero di decessi, che si verificano in gran parte tra le persone anziane. In effetti, aumenti significativi dei tassi di vaccinazione negli ultimi decenni non sono stati associati a riduzioni dei decessi.

In secondo luogo, Moderna e Pfizer riconoscono che i loro vaccini sembrano indurre effetti collaterali simili ai sintomi del Covid-19 lieve. Nella fase iniziale della sperimentazione di Pfizer, più della metà dei partecipanti vaccinati ha avuto mal di testa, dolori muscolari e brividi.

Se i vaccini alla fine non forniscono alcun beneficio oltre a un rischio ridotto di Covid-19 lieve, potrebbero finire per causare più disagio di quanto prevengano.

Terzo, anche se agli studi fosse consentito di superare le loro analisi ad interim, interrompere un processo di 30.000 o 44.000 persone dopo appena 150 casi di Covid-19 potrebbe avere senso statistico, ma sfida il buon senso. Dare un vaccino a centinaia di milioni di persone sane sulla base di dati così limitati richiede un vero atto di fede.

Dichiarare un vincitore senza prove adeguate comprometterebbe anche gli studi di altri vaccini, poiché i partecipanti a tali studi li abbandonerebbero per ricevere il vaccino appena approvato. I dati potrebbero essere insufficienti per affrontare le minoranze anziane e sottorappresentate. Non ci saranno dati per bambini, adolescenti e donne in gravidanza poiché sono stati esclusi. I vaccini devono essere accuratamente testati in tutte le popolazioni in cui saranno utilizzati.

Niente di tutto ciò per potere dire che questi vaccini non possono ridurre il rischio di gravi complicanze del Covid-19. Ma a meno che le prove non durino abbastanza a lungo per rispondere a questa domanda, non sapremo la risposta.

Gli studi devono concentrarsi sul giusto esito clinico - se i vaccini proteggono contro forme moderate e gravi di Covid-19 - ed essere totalmente completati. Non è troppo tardi per le aziende per farlo e la Food and Drug Administration, che ha riesaminato i protocolli, potrebbe ancora suggerire modifiche.

Questi sono alcuni dei più importanti studi clinici della storia, che hanno interessato la stragrande maggioranza della popolazione del pianeta. È difficile immaginare quanto più alta possa essere la posta in gioco per farlo bene. Gli angoli di taglio non dovrebbero essere un'opzione.